Alla ricerca delle basi genetiche dell’autismo
Associazione Novembre 7th, 2007
Da quando l’autismo infantile è stato descritto per la prima volta nel 1943, sono stati compiuti numerosi studi alla ricerca delle sue cause. Inizialmente è stato considerato un disturbo affettivo e relazionale, risultante da una distorsione precoce dell’interazione madre-bambino. Oggi invece è riconosciuta la sua origine neurobiologica.
Negli anni settanta e ottanta, studi di tipo epidemiologico hanno messo in rilievo una forte componente genetica nell’eziologia dell’autismo. Sono state condotte ricerche su gemelli monozigotici e dizigotici e su famiglie con uno o più componenti autistici. I dati ottenuti hanno dimostrato un elevato tasso di concordanza per l’autismo nelle coppie monozigotiche, mentre è molto meno frequente che gemelli dizigotici siano entrambi autistici. Il tasso di ricorrenza familiare del disturbo autistico è risultato almeno 10-50 volte maggiore rispetto alla prevalenza nella popolazione generale, che è pari a 5-10 individui su 10.000.
Le ricerche epidemiologiche hanno inoltre messo in evidenza che la predisposizione genetica si estende anche ad altri disturbi dello spettro autistico (quali la sindrome di Asperger) e a un gruppo più ampio di disturbi sociali o di comunicazione, con caratteristiche simili a quelle dell’autismo classico, ma presenti in forma meno grave.
Nonostante le prove a favore di una importante componente ereditaria, i meccanismi genetici alla base dell’autismo sono sicuramente complessi ed eterogenei. Fatta eccezione per una minoranza di casi (meno del 10 per cento) in cui l’autismo risulta associato ad anomalie cromosomiche o a malattie a trasmissione mendeliana (come la sclerosi tuberosa e la sindrome dell’X fragile), per il restante 90 per cento dei casi il modello di ereditarietà più probabile non è quello monogenico, ma un modello multilocus, in cui più geni concorrono alla predisposizione al disturbo. L’ipotesi che meglio si adatta ai risultati degli studi epidemiologici, prevede il coinvolgimentodi 3-4 geni ad azione epistatica, con probabile presenza di eterogeneità genetica. Alla complessità del quadro, si aggiunge l’influenza di fattori ambientali. Tutti questi elementi hanno reso l’identificazione dei geni che predispongono all’autismo un traguardo difficile.
Negli ultimi anni, tuttavia, la ricerca genetica ha compiuto considerevoli progressi. La strategia generalmente seguita è stata quella di effettuare studi di linkage estesi all’intero genoma (genome screen), studiando l’ereditarietà di marcatori del DNA in famiglie con almeno due individui affetti da autismo. Per raccogliere l’elevato numero di famiglie necessario per questo tipo di studi, sono state stabilite varie collaborazioni internazionali, fra cui il Consorzio internazionale per lo studio della genetica molecolare dell’autismo (IMGSAC).
Tali studi hanno permesso di individuare alcune regioni cromosomiche nelle quali sono probabilmente localizzati geni coinvolti nell’autismo. I risultati più significativi riguardano particolari tratti dei cromosomi 2 e 7, ma regioni potenzialmente interessanti sono anche sui cromosomi 15, 16 e 17. Sebbene i risultati di più di un gruppo di ricerca convergano su queste regioni, va sottolineato che non tutti gli studi sono concordanti e che alcuni gruppi di ricerca hanno messo in rilievo regioni non identificate da altri.
Queste discordanze possono essere dovute all’eterogeneità dei geni che predispongono all’autismo, alla complessità della definizione del fenotipo, ma anche alle dimensioni non sufficientemente grandi dei campioni esaminati nei singoli studi. In quest’ottica, sarà importante aumentare il numero di famiglie analizzate e stabilire una cooperazione su larga scala tra i diversi gruppi di ricerca, per consentire l’analisi integrata di tutti i dati raccolti.
I risultati finora ottenuti costituiscono un considerevole passo in avanti verso l’identificazione di geni implicati nell’eziologia del disturbo autistico, ma la strada da percorrere potrebbe essere ancora lunga. Le regioni cromosomiche identificate tramite gli studi di linkagesono infatti molto ampie e contengono centinaia di geni, ciascuno dei quali potrebbe essere il responsabile.
Attualmente sono in corso sia ricerche per restringere le regioni di interesse, sia studi su specifici «geni candidati». Questi ultimi sono volti a identificare nella sequenza di DNA di alcuni geni la presenza di varianti più frequenti in individui con autismo rispetto a un campione di controllo. I geni candidati sono scelti in base alla loro localizzazione in specifiche regioni cromosomiche (che rilevano evidenze di linkage, o che presentano anomalie citogenetiche in alcuni pazienti) e alla loro funzione già nota nello sviluppo e nella fisiologia del cervello.
Fra i candidati analizzati, si possono citare i geni WNT2 e RELN (reelin), ambedue localizzati sul cromosoma 7. Ulteriori studi hanno riguardato geni coinvolti nel metabolismo della serotonina o di altri neurotrasmettitori, e il gene MECP2, le cui mutazioni causano la sindrome di Rett. Fino a oggi per nessun gene è stato ancora possibile dimostrare un significativo coinvolgimento nell’autismo.
Nonostante non siano stati ancora ottenuti risultati definitivi, i rapidi progressi degli ultimi anni fanno prevedere che presto potrà essere trovata una risposta a molti interrogativi sulla patogenesi del disturbo autistico: tale obiettivo sarà facilitato da approcci multidisciplinari, basati sull’integrazione delle conoscenze genetiche con strategie di tipo neurobiologico, clinico, epidemiologico e statistico.
Per chi fosse interessato ad approfondire questi temi, si possono consigliare alcune review:
Folstein SE, Rosen-Sheidley B. Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder.Nature reviews 2001; 2: 943-55. Lamb JA, Moore J, Bailey A, Monaco AP. Autism: recent molecular genetics advances. Human molecular genetics 2000; 9: 861-68. Maestrini E, Paul A, Monaco AP, Bailey A. Identifying autism susceptibility genes. Neuron 2000;28: 19-24.
